Точная дата основания поселения не известна. В Новгородской летописи Плёсская крепость упоминается 1141 годом как место, где был пойман посадник Якун Мирославич, бежавший вместе с князем Святославом от гнева новгородцев в Суздаль к князю Юрию Долгорукому. В 1238 году под нашествием хана Батыя Плёс утратил крепость, но продолжил свое существование.
Новая деревянная крепосца Плёсо была срублена на вершине высокой Соборной горы (ныне гора Свободы) в 1409 году по указу московского великого князя Василия Дмитриевича для защиты Костромы от набегов казанцев. Остатки земляных валов сохранились на склоне горы Свободы.
Первые десятилетия существования не были счастливыми для городка: в 1419 году на Плес обрушилась эпидемия чумы, и жители «тако вымроша, яко и жита бежати некому», через два года случился страшный неурожай, а зимой 1429 года город был разграблен и сожжен казанцами; к счастью, пленных удалось отбить под Нижним Новгородом русской рати, отправившейся в погоню.
Но вслед за начальными невзгодами для приволжского городка наступает длительный период относительного спокойствия, и известия о нем исчезают со страниц летописей. Лишь бурное Смутное время начала XVII века приобщает Плес к крупным политическим событиям.
В 1609 году отряд польских интервентов разграбил и пожег городок вместе с его деревянной крепостью. В 1612 году сюда, к ополчению Д. Пожарского и К. Минина, подошедшему из Нижнего Новгорода, прибыли посланцы посадских людей Костромы, чтобы предупредить вождей ополчения о враждебных намерениях костромского воеводы. Отсюда рать двинулась к Костроме и дальше к Ярославлю.
Отправившись после нанесенного ущерба, Плес в течение XVII столетия значительно вырос, однако продолжал оставаться деревянным. Лишь в конце 1690-х гг. в городе начинается каменное строительство (от этого времени сохранился лишь Успенский собор). Дошедшие до нас памятники архитектуры города относятся ко второй половине XVIII — первой половине XIX века, особенно много каменных построек возникло после пожара 1838 года.
Это время расцвета Плеса, когда он становится довольно значительным экономическим центром. Как и повсюду в округе, здесь возникают полотняные фабрики: братьев Ермолиных (1789 г.), А. Зубарева (1794 г.), Е. Шишмолина (1795 г.), Еще большее значение, чем местная промышленность, для расцвета Плеса имело то обстоятельство, что он служил волжским портом Шуйско-Ивановского промышленного района и крупным центром хлебной торговли.
По императорскому указу 1778 г. город становится центром уезда и затем получает план регулярной застройки. Но уже в конце XVIII в. Плесский уезд упраздняется, город превращается в «заштатный», и план остается практически нереализованным.
В последней четверти девятнадцатого века наступил экономический упадок Плеса. После строительства железной дороги Иваново — Кинешма город утратил значение перекрестка торговых путей.
Но именно в конце XIX века Плес играет важную роль в истории русской культуры, прежде всего живописи. Тихий живописный городок, уютно расположившийся на берегу великой русской реки, привлекает многих художников, артистов, писателей. Здесь бывали И. Е. Репин, В. В. Верещагин, В. Е. Маковский. В Плесе жил В.И. Шаляпин. Особую славу городку на Волге создали полотна В.И. Левитана.